Szansa na drugi oddech, czyli terapie spersonalizowane nadzieją dla chorych na raka płuca Ponad 20 tysięcy Polek i Polaków rocznie słyszy diagnozę: „Masz raka płuca”. Dla wielu z nich rokowanie do tej pory było nie najlepsze. Guzy nieoperacyjne nie poddają się łatwo leczeniu, a i arsenał leków dostępnych dla tych wskazań był do niedawna niewielki. Od kilku lat chorzy i lekarze z nadzieją patrzą na terapie spersonalizowane. Do inhibitorów kinazy tyrozynowej, stosowanej przy stwierdzonych mutacjach genów EGFR i ALK, dołączyła immunoterapia, zwalczająca nowotwór poprzez uaktywnienie układu odpornościowego. W lutym 2017 r. Europejska Agencja ds. Leków zarejestrowała pembrolizumab do stosowania w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z wysoką ekspresją PD-L1, bez mutacji EGFR i ALK w obrębie guza. Najczęstszy i trudny w leczeniu – Niedrobnokomórkowy rak płuca to w Polsce około 80 procent przypadków. Nie dość, że występuje dużo częściej niż rak drobnokomórkowy, to jeszcze do nie dawna pacjentom nie można było zaoferować nic poza chemioterapią. Wyniki chemioterapii, jeśli chodzi o raka niedrobnokomórkowego, nie są najlepsze, to znaczy jest kilka schematów, ale wszystkie działają podobnie. Rzeczywiście wpływają na przedłużenie życia statystycznie, ale ta różnica statystyczna wynosi około 8 tygodni. Mediana przeżycia to około 10–12 miesięcy, gdy rak jest zaawansowany. Zmieniło się to znacznie wraz z rozwojem leków ukierunkowanych molekularnie – stwierdza dr Adam Płużański z Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie. W części komórek raka płuca dochodzi do zaburzeń funkcji genu odpowiedzialnego za powstawanie komórek nowotworowych – są to między innymi mutacja EGFR i zaburzenie struktury genu ALK. – Chorzy, u których stwierdzono takie zaburzenie, otrzymywali badany inhibitor kinazy tyrozynowej bądź standardową chemioterapię. Stwierdzono znaczne zwiększenie odsetka obiektywnych odpowiedzi, czyli zmniejszenie się całkowitej masy guza nawet 3-krotne w porównaniu ze standardową chemioterapią, 2–3-krotne wydłużenie czasu do progresji choroby, do niepowodzenia leczenia. Przy chemioterapii przeżycie całkowite wynosiło około 12 miesięcy, a tutaj około 20–30 miesięcy, czyli było dwukrotnie dłuższe niż w przypadku chemioterapii. Problem jest taki, że ten potencjalny cel terapeutyczny występuje u około 10 procent chorych – dodaje dr Płużański. Ratunek w układzie odpornościowym? Skoro inhibitory EGFR i ALK nie są dla wszystkich, kolejną grupą leków, na którą z nadzieją spojrzeli badacze, były inhibitory PD-1 i PD-L1. – Teoria, że układ odpornościowy odgrywa pewną rolę w powstawaniu nowotworów, w zasadzie w hamowaniu powstawania nowotworów, też jest dość odległa – pochodzi z lat 60-tych ubiegłego wieku, kiedy Benedict i Thomas stwierdzili, że przez całe życie w człowieku powstają komórki nowotworowe i tylko organizm potrafi sobie z nimi radzić za pomocą układu odpornościowego, ale też innych mechanizmów. W pewnym momencie u niektórych osób dochodzi do ucieczki komórek nowotworowych spod nadzoru układu odpornościowego i dopiero poznanie mechanizmów ucieczki doprowadziło do dynamicznego rozwoju immunoterapii – informuje dr Adam Płużański. W skrócie: nasz organizm ma możliwość hamowania odpowiedzi immunologicznej, żeby zapobiec reakcji nadwrażliwości. Komórki nowotworowe nauczyły się wykorzystywać tę blokadę do swojego niepowstrzymanego rozwoju. Poznawszy ten mechanizm, naukowcy opracowali przeciwciało, którego celem jest zablokowanie sygnału stop i odblokowanie odpowiedzi immunologicznej organizmu. – Przeżycie w przypadku chemioterapii i leków ukierunkowanych molekularnie jest dłuższe, ale praktycznie u wszystkich chorych dochodzi do niepowodzenia leczenia i śmierci z powodu raka płuca, w różnym czasie. Natomiast w przypadku immunoterapii u pewnej grupy pacjentów obserwuje się wypłaszczenie tej drogi przeżycia, czyli żyją oni wiele lat po zastosowaniu immunoterapii. Problemem jest, że nie do końca wiemy, co to za grupa pacjentów. I tutaj wiele rozbija się o czynniki predykcyjne, czyli to, żeby wyselekcjonować tę grupę chorych, u których czas przeżycia będzie się utrzymywać jak najdłużej – dodaje dr Płużański. Rola patomorfologa Właśnie czynniki predykcyjne zmieniły rolę patomorfologa w leczeniu chorych na nowotwory. Kiedyś rola ta koncentrowała się na rozpoznaniu typu nowotworu i stopnia jego złośliwości. Dziś, zwłaszcza w raku płuca, patomorfolog ma do zrobienia tak dużo, że czasem brakuje mu tkanki do przeprowadzenia wszystkich koniecznych testów. Dlatego niezbędna jest ścisła współpraca klinicystów i patomorfologów. – W płucu jest 56 typów nowotworów i rak płuca jest najczęstszym, ale może być jeszcze: chłoniak, mięsak, przerzut raka z innej lokalizacji, a więc informacja, czy pacjent chorował na raka, jest dla nas podstawową informacją diagnostyczną – mówi dr Piotr Wiśniewski z Pracowni Patomorfologii Centrum Onkologii w Warszawie. – Najważniejszą częścią naszej pracy jest zbadanie materiału tkankowego od pacjenta, obejrzenie go pod mikroskopem, co też się bardzo zmienia, bo wcześniej oglądaliśmy tylko jakieś podstawowe barwienia, a teraz na potrzeby badania celowanego, czynników prognostycznych i predykcyjnych musimy oceniać coraz nowsze markery, z których najczęściej oceniamy immunohistochemiczne, które są oceną antygenów na powierzchni komórki. Na przykład PDL-1 jest receptorem, antygenem na powierzchni komórki, który oznaczamy metodą immunohistochemiczną. Ponadto są czynniki predykcyjne, czyli wskazujące do terapii na poziomie genetycznym i molekularnym, jak na przykład mutacja EGFR – mówi prof. Monika Prochorec-Sobieszek, kierownik Pracowni Patomorfologii Centrum Onkologii w Warszawie. W przypadku immunoterapii niezwykle istotny jest poziom ekspresji PD-L1 w obrębie guza. Zarejestrowany w lutym 2017 r. pembrolizumab może być stosowany w leczeniu pierwszego rzutu u osób dorosłych z przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca, jeśli ta ekspresja wynosi ponad 50. – Zaobserwowano, że im większy stopień ekspresji, tym większa szansa na uzyskanie odpowiedzi i dłuższy czas do niepowodzenia leczenia. Podobnie jest w badaniach drugiej linii leczenia – im większy stopień ekspresji ligandów, tym dłuższy czas do niepowodzenia leczenia, więc dłuższy czas przeżycia całkowitego. Przy ekspresji 1% ten okres jest krótszy, ale i tak istotnie dłuższy niż w przypadku standardowej chemioterapii. Jeżeli jednak tę grupę zawęzić do grupy z ekspresją około 60%, to ten okres jeszcze się wydłuża. Jednak w niektórych badaniach, na przykład w raku płaskonabłonkowym, nie ma to żadnego znaczenia, a w raku niepłaskonabłonkowym przeciwnie. Teorie na ten temat są różne, ale prawdopodobnie przyczyną jest to, że PD-1 nie jest jedynym czynnikiem predykcyjnym – zauważa dr Adam Płużański. Dłuższe przeżycie nadal dla nielicznych? Stosunkowo niewielu pacjentów ma mutację genów EGFR i ALK. Nie wszyscy zakwalifikują się również do immunoterapii ze względu na niską ekspresję PDL-1. Sama kwalifikacja nie oznacza również pozytywnej odpowiedzi na leczenie. – Przewlekły rak płuca może dotyczyć około 10–15 procent chorych, może 20 procent dalej przy immunoterapii. Czy to mało, czy dużo? Jakby wziąć pod uwagę częstość występowania raka płuca – 20 tysięcy rocznie, to 2 tysiące osób to jest jednak dość spora grupa pacjentów. Natomiast 10 procent z tych 20 tysięcy to jest nadal tysiąc osób – mówi dr Adam Płużański. – Pacjenci cały czas żyją 6–7 lat, jeśli chodzi o inhibitory kinazy tyrozynowej, którą cały czas są leczeni, i immunoterapia działająca trzeci czy czwarty rok. Nowoczesne leczenie raka płuca nie byłoby możliwe, gdyby nie współpraca pomiędzy pulmonologiem i torakochirurgiem, onkologiem i pulmonologiem, w zależności, kto leczy chorego, patomorfologiem i biologiem molekularnym, bo bez niej nie można mówić o długim przeżyciu. Niestety, pomimo postępu rak płuca jest ciągle chorobą nieuleczalną. Istnieje sposób, żeby znacznie zmniejszyć ryzyko wystąpienia raka płuca, znany od wielu lat i niepodlegający dyskusji – rzucić palenie. źródło: